模拟宇宙BOSS对特定属性或控制效果具有高额抗性，这些抗性数据直接影响战斗策略。玩家需通过战斗界面的详情功能查看具体抗性数值，但该操作较为繁琐，因此提议提前了解通用抗性规律或参考速查表优化战斗准备。BOSS的抗性主要体现在属性伤害减免和负面情形抵抗两方面，例如部分BOSS对冰属性或冻结效果免疫，而虚数、火、雷属性通常是破盾效率较高的选择。

破韧属性的优先级根据BOSS特性有所不同，火、雷、虚数属性人物在多数情况下能有效削弱BOSS韧性。若队伍缺乏虚数人物，物理和风属性可作为替代方法。冰属性在破韧效率上通常处于末位，因此非必要情况下不提议优先培养冰系破韧人物。抗性免疫并非完全无法生效，而是效果命中率大幅降低，若人物具备高命中属性或特定增益效果，仍也许触发对应情形。

模拟宇宙不同全球的BOSS抗性存在差异，例如第三全球首领杰帕德对冰属性和冻结效果免疫，弱点为物理、雷、虚数属性；第四全球史瓦罗同样免疫冻结和禁锢，但弱点是火、雷、风属性。针对这类BOSS，提议组建多属性混合队伍以避免输出受限，同时组合奶盾人物应对高爆发技能。战斗时需根据阶段变化调整目标，例如史瓦罗在三阶段需优先处理召唤的机械臂单元。

队伍配置方面，提议包含至少一名治疗或护盾人物保障生存，输出位优先选择和BOSS弱点匹配的属性。辅助人物可提供解控或增益效果，例如布洛妮娅的战技能解除队友负面情形并提前行动回合。若资源有限，可优先培养泛用性较高的破韧人物，如火系或雷系输出，再逐步补充其他属性人物以应对不同环境。优先选择和队伍核心输出属性匹配的增益，或叠加生存类祝福降低容错压力。战斗中实时关注BOSS技能释放节拍，合理分配战技点和爆发时机，是攻克高抗性BOSS的决定因素。