当游戏加载完成后，玩家将进入主菜单界面，主菜单包含很多选项，如开始游戏、选项、额外内容、成就等。在主菜单中选择开始游戏，接着玩家将进入开始新的战役菜单。玩家可以选择想要挑战的战役。求生之路2提供了多个战役，每个战役都一个独立的故事，包括多个任务关卡。玩家可以根据自己的爱慕和难度偏好来选择。

在选择好战役之后，需要配置游戏玩法，由于大家需要玩个人游戏，因此在游戏玩法选择界面，选择个人战役。选择个人战役之后，玩家可以选择想扮演的人物和游戏难度。在个人玩法下，虽然缺少了和真人玩家的互动和配合，但游戏的AI伙伴能够提供一定的支援。玩家需要有较好的游戏操作诀窍和战略规划能力，才能在四名幸存者中独当一面，寻觅并完成各个挑战。AI队友会自动跟随玩家，提供火力支援，并在也许的情况下救助玩家。由于是计算机控制，它们的反应也许不如真人玩家灵活。

个人游戏标准玩家更加小心谨慎地打击僵尸，合理运用身边的资源，如武器、医疗包、辅助物品等。寻觅地图时，要注意找出安全的途径，并利用地形优势。对于新人或是希望尝试故事的玩家，提议从简单或普通难度开始。而资深玩家，则可以尝试顶级或者专家难度，追寻更高的挑战和成就。游戏中的手雷、燃烧瓶等消耗品特别重要。学会根据不同的战斗场景和敌人类型选择合适的消耗品。观察并利用游戏环境中的陷阱、可破坏物以及其他有利于的元素。虽然AI伙伴有其局限性，但正确地调动它们、掩护它们，可以在决定因素时刻获取真贵支援。

如果玩家希望完全独自一人面对丧尸，可以在设定界面关闭友军AI选项。这样玩家将不再有AI队友的支援，需要完全依靠自己的操作和策略生存。这种玩法对玩家的技术标准更高，适合那些寻求极点挑战的玩家。玩家还可以通过控制台命令进一步调整游戏参数，例如生成特定的敌人或物品，但这些操作需要在个人玩法下开始作弊功能。